新冠病毒的3D模拟图。https://phil.cdc.gov/Details.aspxCC BY-SA 4.0随着新冠肺炎疫情的发展，关于新冠肺炎易感人群的讨论正越来越多。一个广受关注的问题是，亚洲人比欧美人更易感吗？1月26日，上海同济医学院学者左为等人在预印本网站 bioRxiv 发表了一篇论文，指亚洲人的细胞中ACE2基因表达比白人和非裔美国人更高，表明亚洲人相比于其他人种可能对于新冠肺炎病毒更易感 [1]。一时间引起广泛热议。ACE2是控制细胞表达血管紧张素转化酶2（ACE2）的基因，此前已有科学家通过模拟蛋白质的相互作用和体外细胞实验，证明了ACE2是新冠病毒与人体细胞结合的受体 [2]。需要注意的是，左为等人的这项研究仅基于8个样本的分析，而且其中只有一名亚洲男性。显而易见，样本量太小让这一结论很难站得住脚。
2月5日，美国南卡罗来纳大学阿诺德公共卫生学院（Arnold School of Public Health）助理教授 Cai Guoshuai 发表在预印本网站 medRxiv的另外一篇论文用更大样本的分析，反驳了亚洲人对于新冠病毒更易感的说法 [2]。为了验证亚洲人是否对新冠病毒更加易感，Cai 利用不同数据库中已有的数据集，分析了54位白人（采自TCGA数据集）和77位亚洲人（采自GSE40419数据集）肺部组织的RNA测序数据，以及60位亚洲人（采自GSE 19804数据集）和33位白人（采自GSE10072数据集）的表达谱芯片数据。这名研究者分析了种族与ACE2基因表达的关系，结果发现，亚洲人和白人肺部组织中的ACE2基因表达没有显著差异。尽管不同人种对新冠病毒易感性是否相同仍待进一步的研究，但Cai的研究结果表明，前述亚洲人比其他人种更易感的研究结论并不靠谱。我们也可以通过另一数据来参考，根据《时代》（Time）2月17日的报道，此前隔离在“钻石公主”号邮轮上的3700人中，有454人新冠病毒检测为阳性，感染率为12.3%；船上大约有400位美国人，其中至少有44人新冠病毒检测为阳性，感染率为11%。[3]除了种族，Cai还分析了年龄、性别、吸烟状态与ACE2基因表达的关系，结果发现不同性别和年龄组（大于60岁和小于60岁）的ACE2基因表达也没有显著差异。所有因素中，唯一存在显著差异是吸烟状态。
研究者发现在吸烟者的肺部组织中，ACE2基因表达显著高于非吸烟者。
吸烟者和非吸烟者与ACE2基因的表达关系复杂
除了分析ACE2基因表达的影响因素，Cai还利用两个单细胞RNA测序数据集，分析了不同人群ACE2基因的细胞表达差异。结果显示，在吸烟者中，ACE2基因主要在杯状细胞中表达；而在非吸烟者中，ACE2基因主要在棒状细胞中表达，这意味着新冠病毒可能在吸烟者和非吸烟者中会感染不同的支气管上皮细胞。综合前面的分析，Cai认为吸烟者尤其是曾经有过吸烟史的人群可能更易受到新冠病毒的感染，且感染路径可能与非吸烟者不同。因此，吸烟史在辨识易感人群方面可能能够提供有价值的信息。但西湖大学生命科学学院特聘研究员郑厚峰认为，此项研究的样本量小，且不同组别之间不能相互验证，因此此论文提供的论据还不足以直接得出结论 “吸烟者和戒烟者更容易感染新冠病毒”，其研究结果只能仅供参考。
在论文中，Cai也强调了其研究存在一些局限。这项研究使用的数据来自患有肺腺癌患者的正常肺组织，可能与健康人的肺组织有所不同。其次，由于单细胞转录组数据集的样本量较少，因此在讨论多因素问题方面说服力有限。另外，尽管已有的研究表明ACE2是人体细胞与新冠病毒结合的受体，但目前仍不清楚ACE2是否是新冠病毒的唯一或主要受体。在接受《知识分子》采访时，郑厚峰认为样本量过小不足以支撑Cai这篇论文给出的结论，他同时给出了如下评论：此文下载了多个数据库的ACE2基因表达数据，包括TCGA数据库的RNA-seq数据54个欧洲人数据，GEO数据库（GSE10072）33个欧洲人表达谱芯片数据，GEO数据库（GSE40419）77个亚洲人RNA-seq数据，GEO数据库（GSE19804）60个亚洲人表达谱芯片数据（全都是不吸烟的女性）。1）每个dataset样本量小，在分组时，每一组的样本量更小，特别是在分三组（吸烟，戒烟，不吸烟）和四组（吸烟，戒烟超过15年，戒烟小于15年，不吸烟）时候，有些组可能是个位数的样本量（文中未给出每组样本量）。而本文的主要结论来源于分组分析。2）共四个datasets，结论并不能相互验证。从GSE40419数据分析中可以看出，吸烟者的ACE2表达高于戒烟者，戒烟者高于非吸烟者；TCGA数据分析得出，戒烟者（特别是戒烟小于15年者）ACE2基因表达高于吸烟者和非吸烟者。而GSE10072数据分析没有显著性。3）就GSE40419数据分析与TCGA数据分析的结果不一致，作者试图解释，亚洲吸烟者比欧洲吸烟者的ACE2基因表达高，但是结果没有显著性差异。另外，这两个数据虽然都是RNA-seq数据，但不同批次的数据可能有批次效应。4）所以，论文结果 “戒烟者比非吸烟者ACE2表达高，亚洲人吸烟者比非吸烟者ACE2表达高” 是只有数十个样本数据的分析结果，而且没有相互验证。另外，单纯ACE2基因表达高是否易感病毒，病毒入侵细胞是否还有其他蛋白参与，还需机制研究。5）所以，此论文提供的论据还不足以直接得出结论：“吸烟者和戒烟者更容易感染新冠病毒”。研究结果仅供参考。
[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1.full
[2]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2
[3]https://time.com/5785034/americans-covid-19-japan-cruise-ship/